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Medizinisch-Naturwissenschaftliche Aspekte

I. Medizinisch-Naturwissenschaftliche Aspekte
II. Rechtliche Aspekte
III. Ethische Aspekte
IV. Module

Forschungsklonen

Stand: Mai 2015
Ansprechpartnerin: Theresia Volhard

Autorennachweis

 

 

1. Medizinisch-Naturwissenschaftliche Aspekte

Bei allen Lebewesen - außer bei Bakterien - findet die geschlechtliche (sexuelle) Fortpflanzung vor allem über die Bildung und Rekombination von Keimzellen (Samen- und Eizellen) statt. Durch die Zusammensetzung von väterlichem und mütterlichem Erbgut entsteht ein neues Genom. Unter Klonierung versteht man im Gegensatz hierzu eine Form ungeschlechtlicher (asexueller) oder vegetativer Vermehrung, bei der das Genom des entsprechenden Organismus dupliziert wird. Es kommt nicht zu einer Neuordnung (Rekombination) von Genen, sondern es entsteht eine genetisch nahezu, gegebenenfalls auch vollständig identische, "Kopie" des Originals. Bei vielen niederen Tieren und den meisten Pflanzen ist die Klonierung neben der sexuellen Reproduktion eine gängige Form der Fortpflanzung. Auch beim Menschen kommt die identische Mehrlingsbildung in Form von eineiigen Zwillingen (monozygotische Zwillingsbildung) natürlicherweise vor, allerdings nur im Kontext der geschlechtlichen Fortpflanzung.

Im Labor können Organismen auf verschiedene Weisen künstlich kloniert werden: z.B. durch Teilung eines bereits existierenden Embryos, d.h. durch Embryonensplitting, oder durch die Erzeugung eines Embryos mittels Zellkerntransfer. Aus der Erschaffung sogenannter transgener Mäuse ist noch ein weiteres Verfahren bekannt, die tetraploide Embryo-Komplementierung (siehe Modul Tetraploide Embryo-Komplementierung). Neben Unterschieden in der Klonierungstechnik ist zwischen verschiedenen Zielsetzungen bei der Klonierung zu differenzieren, nämlich dem Forschungsklonen bzw. therapeutischen Klonen einerseits und dem reproduktiven Klonen andererseits. Allen Klon-Techniken gemein ist das Ziel, ein genetisch identisches Duplikat herzustellen: ein DNA-Fragment oder -Molekül, eine Zelle, ein Gewebe oder, wie im Fall des reproduktiven Klonens, einen vollständigen Organismus.

Gegenstand dieses Blickpunktes ist das Klonen zu Forschungszwecken bzw. das therapeutische Klonen. Das reproduktive Klonen, d. h. der Einsatz der Technik zu Zwecken der Fortpflanzung wird hingegen nur insofern berücksichtigt, als die Techniken bis zu einem bestimmten Punkt identisch sind.

Um mögliche Missverständnisse zu vermeiden, wird der in der öffentlichen Debatte vorherrschende Begriff des "therapeutischen Klonens" im Folgenden durch den Begriff des Forschungsklonens ersetzt bzw. ergänzt. Ein Großteil der gegenwärtigen Forschung zielt nicht auf konkrete Therapievorhaben ab, sondern ist dem Bereich der Grundlagenforschung zuzuordnen. Diese Grundlagenforschung kann und soll zwar langfristig in die Entwicklung neuer Therapien münden, dient aber vor allem auch dem grundsätzlichen Verständnis der wissenschaftlich relevanten Prozesse.

 

Was ist Forschungsklonen bzw. therapeutisches Klonen?

Unter dem Begriff des Forschungsklonens bzw. therapeutischen Klonens werden verschiedene Methoden zusammengefasst: die Zellkernübertragung, die Reprogrammierung differenzierter Zellen und das Embryonensplitting.

Bei der Methode der Zellkernübertragung (siehe Modul Zellkernübertragung) (Zellkerntransfer, engl. cell nuclear transfer (CNT) bzw. somatic cell nuclear transfer (SCNT)) wird der Kern einer beliebigen Körperzelle in eine zuvor entkernte Eizelle eingebracht. Der Zellkern kann dabei praktisch aus jeder adulten Körperzelle eines Spenders isoliert werden. Die im Anschluss an eine spezielle Hormonbehandlung aus den Eierstöcken einer Spenderin mittels Punktion gewonnene Eizelle wird entkernt, indem mit einer Mikropipette der Zellkern abgesaugt und durch den aus der Körperzelle abgesaugten Zellkern ersetzt wird. Der Transfer des neuen Zellkerns erfolgt dabei durch Injektion in das Zytoplasma der Eizelle. Von der Eizelle ausgehende, in ihrer genauen Wirkungsweise bislang noch weitgehend unverstandene, Impulse bewirken eine Reprogrammierung des Zellkerns bei dem dieser seine Spezialisierung verliert. Aus seinem bereits differenzierten Zustand wird der Zellkern damit in einen Zustand zurückversetzt, der es ermöglicht, dass sich ein Embryo entwickelt.

Der klonierte Embryo ist hinsichtlich des im Zellkern enthaltenen Erbmaterials genetisch identisch mit dem Zellkernspender. Allein die Mitochondrien, d. h. die Zellbestandteile, die der Energiegewinnung innerhalb der Zelle dienen, entstammen der Eizelle. Der sich im Anschluss an die Zellkernübertragung entwickelnde Klon ist genetisch nahezu vollständig identisch mit dem Spender des übertragenen Zellkerns. Vollständige Identität wird nur erreicht, wenn Zellkern- und Eizellspenderin genetisch identisch sind.

Bekanntheit erlangte das Verfahren der Zellkernübertragung durch die Forschungsergebnisse des Teams um Ian Wilmut. Diesem war es 1997 erstmals gelungen, einen Säugetier-Embryo durch den Transfer des Zellkerns einer adulten Körperzelle in eine entkernte Eizelle zu erzeugen und zur vollständigen Entwicklung zu bringen. Das "Klonschaf Dolly" steht seitdem für den Erfolg der Forschung, aber auch für die Möglichkeit einer Anwendung der Technik für reproduktive Zwecke, die ethisch überaus umstritten ist.

Zudem ist seit einigen Jahren ein Verfahren bekannt, mit dem erfolgreich menschliche somatische Zellen so reprogrammiert (siehe Modul Reprogrammierung von Zellen) werden können, dass sie signifikante Eigenschaften von embryonalen Stammzellen aufweisen. Derartige Zellen werden induzierte Pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen) genannt. Da auch die iPS-Zellen genetisch identisch mit den Zellen des Spenders sind, verspricht diese Technik eine, in ethischer und rechtlicher Hinsicht weniger problematische, Alternative zum therapeutischen Klonen zu sein. Ob iPS-Zellen sich unter den Bedingungen der Zellkultur auch in totipotente Zellen umwandeln können, ist umstritten. Der gelungene Nachweis der Pluripotenz von iPS-Zellen der Maus mit Hilfe des Verfahrens der Tetraploiden Embryonen-Komplementierung (siehe Modul Tetraploide Embryo-Komplementierung) gibt in diesem Kontext jedoch Anlass zur Diskussion. Angesichts dieser Ergebnisse ist fraglich, ob das Verfahren der Zell-Reprogrammierung hinsichtlich seiner ethischen Bewertung stärker in die Nähe des Forschungsklonens bzw. der Forschung an gespendeten und künstlich erzeugten Embryonen zu rücken ist.

In technischer Hinsicht sind Forschungsklonen und Klonen in reproduktiver Absicht nicht grundlegend verschieden. Entscheidend ist allerdings, dass der Embryo im Falle des Forschungsklonens nicht in eine Gebärmutter eingebracht wird, um ihn zur Geburt zu bringen. Er wird vielmehr in einem frühen Stadium der Embryonalentwicklung (dem Blastozystenstadium (siehe Modul Blastozystenstadium)) zerstört, um ihm embryonale Stammzellen (ES-Zellen) entnehmen zu können, die sich in vitro zu bestimmten Zelltypen ausdifferenzieren lassen. Der Ansatz wird insofern nicht unzutreffend als "therapeutisches Klonen" beschrieben, als die Hoffnung besteht, die so verfügbar gewordenen Zellen schließlich dem Spenderorganismus zu Therapiezwecken wieder übertragen zu können. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt wird die Klonierung, dort wo sie gesetzlich erlaubt ist, jedoch meist zu Forschungszwecken betrieben.

Eine weitere Methode, einen genetisch identischen Klon zu erzeugen, ist das so genannte Embryonensplitting (siehe Modul Embryonensplitting). Hierbei wird durch mikrochirurgische Teilung eines Embryos auf künstlichem Wege eine Zwillings- oder Mehrlingsbildung erreicht. Da die Zellen zu Beginn der Embryonalentwicklung noch totipotent sind, entstehen zwei oder mehr Embryonen, die sich in geeigneter Umgebung wie ein ungeteilter Embryo weiterentwickeln. Diese Methode spielt in der gegenwärtigen wissenschaftlichen Diskussion eine eher untergeordnete Rolle.

 

Wozu dient Forschungsklonen bzw. therapeutisches Klonen?

Primäres Ziel des Forschungsklonens bzw. des therapeutischen Klonens ist die Gewinnung von embryonalen Stammzellen (ES-Zellen). Diese Zellen sind für die Forschung deshalb interessant, weil sie sich unter entsprechenden Bedingungen in nahezu alle verschiedenen Typen von Körperzellen entwickeln können. Diese Fähigkeit wird als Pluripotenz (siehe Modul Pluripotenz und Totipotenz) bezeichnet. Ob über Klonierung erzeugte Stammzellen sich unter Bedingungen der Zellkultur auch in totipotente Zellen umwandeln können ist umstritten. Ein experimenteller Nachweis der Totipotenz (siehe Modul Pluripotenz und Totipotenz) von embryonalen Stammzellen verbietet sich aus moralischen Gründen, da es hierzu nötig wäre, einen vollständigen Organismus heranreifen zu lassen.

Langfristiges Ziel des Forschungsklonens ist die Gewinnung autologer Stammzellen für therapeutische Zwecke, d. h., solcher Stammzellen, deren genetische Merkmale mit den genetischen Merkmalen des zu therapierenden Patienten weitgehend identisch sind. Auf diesem Wege wäre eine hohe Immunkompatibilität der zu Therapiezwecken in einen Organismus eingebrachten Zellen oder Gewebe gewährleistet, und eine Reihe von Komplikationen vermieden, die bei Verwendung heterologer (z. B. durch Organspende verfügbar gewordener) Transplantate auftreten. Vor allem erhofft man sich, im Falle eines Forschungserfolges, mittels der Klonierungstechnik eine Transplantionsmedizin zur Verfügung stellen zu können, bei der die bisher nötige dauerhafte Gabe von Immunsuppressiva unnötig oder zumindest gemindert wäre und die darüber hinaus die bisherige Knappheit an Transplantaten beheben würde. Im November 2014 publizierten jedoch Forscher des Hamburger Universitätsklinikums Eppendorf in der Fachzeitschrift Cell Stem Cell eine Studie am Mausmodell (siehe Modul SCNT-Derived ESCs Trigger an Immune Response in Allogeneic Hosts) bei der es nach der Transplantation von SCNT-ES-Zellen zu Abstoßungsreaktionen gekommen war. Grund hierfür sind mitochondriale Unterschiede zwischen den transplantierten Zellen und denen des Empfängers. Da Mäuse eine vergleichsweise geringe Variabilität an Mitochondrien aufweisen, sind möglicherweise auch bei Menschen Immunreaktionen zu erwarten. Nach Meinung der Forscher ist der SCNT jedoch nach wie vor ein vielversprechender Weg zu neuen Therapien wenn das Abstoßungsproblem gelöst ist. Zudem wird auch auf mögliche Risiken der therapeutischen Verwendung geklonter Stammzellen verwiesen, vor allem darauf, dass Stammzelltherapien ein Tumorwachstum induzieren können. Es wird entsprechend zu klären sein, ob und wie die Entstehung von Tumoren gegebenenfalls unterbunden werden kann.

Auch die genetisch mit den Zellen des Spenders identischen iPS-Zellen gelten als ein weiterer Favorit für die genannten Forschungsziele. Allerdings ist das Verfahren zur Zeit noch mit Risiken verbunden, die vor einem Einsatz im Rahmen therapeutischer Verfahren behoben werden müssen. Auch hat sich gezeigt, dass zwischen iPS-Zellen und pluripoteten ES-Zellen doch größere Unterschiede bestehen als zunächst angenommen. Eine Therapie mit Gewebezellen, die aus den reprogrammierten Zellen gewonnen werden, ist daher zum jetzigen Zeitpunkt nicht möglich. Weitere Details hierzu finden sich im Blickpunkt Stammzellforschung.

 

Stand der Forschung

Versuche im Bereich des Forschungsklonens fanden lange Zeit ausschließlich im Tierversuch statt. Im Jahr 2000 berichteten Munise et al. erstmals von der erfolgreichen Kultivierung pluripotenter embryonaler Stammzellen in der Maus. Hierzu injizierten sie entkernten murinen Eizellen das Erbmaterial der Körperzellen von Mäusen und  ließen den so erzeugten Klon bis zur Blastozyste heranreifen. Die den Blastozysten entnommenen embryonalen Stammzellen konnten in der Petrischale weiter kultiviert und zu Nerven- und Muskelzellen ausdifferenziert werden. Diese Stammzellen wurden nachfolgend markiert und in Mäuseembryonen und auch in bereits ausgewachsene Mäuse injiziert. Es gelang der Nachweis, dass die geklonten Stammzellen im Mausembryo (siehe Modul  Stammzellen im Mausembryo) zum Aufbau von Hirn, Leber, Lunge, Niere und anderen Organen beitrugen und sich auch in bereits ausgewachsenen Mäusen zu verschiedenen Gewebetypen ausbilden können.

Die erfolgreiche Gewinnung von Stammzellen aus zuvor klonierten Primatenembryonen (siehe Modul Klonierung von Primatenembryonen) wurde Ende 2007 zum ersten Mal beschrieben. Hierzu wurden Zellkerne aus Hautzellen von Rhesusaffen per Zellkerntransfer in entkernte Eizellen gebracht. Diese entwickelten sich zu Blastozysten, aus denen wiederum Stammzellen gewonnen wurden, die sich als genetisch weitgehend identisch mit den ursprünglichen Spenderzellen erwiesen.  In allen getesteten Punkten entsprachen die Zellen herkömmlichen embryonalen Stammzellen und konnten sich nach Aussage der Forschergruppe um Shoukhrat Mitalipov in Herzmuskel- und Nervenzellen ausdifferenzieren.

Anfang 2008 publizierten Tabar et al. die Ergebnisse eines therapeutischen Versuchs mit Stammzellen aus geklonten Embryonen zur Behandlung von Morbus Parkinson im Mäusemodell (siehe Modul Morbus Parkinson im Mausmodell). Aus Hautzellen von an Parkinson erkrankten Mäuse wurden Embryonen geklont, denen wiederum Stammzellen entnommen wurden, die zu spezifischen Nervenzellen ausdifferenziert werden konnten. Diese Nervenzellen wurden den erkrankten Spender-Mäusen injiziert, welche daraufhin keine Immunreaktionen, dafür jedoch eine signifikante Linderung ihrer Krankheitssymptome zeigten. Die Möglichkeit einer Übertragung der Ergebnisse dieses Tierversuchs auf den Menschen ist ungewiss.

Ebenfalls Anfang 2008 publizierte eine US-amerikanische Forschergruppe um Andrew French erstmals das erfolgreiche Klonen menschlicher Embryonen (siehe Modul Klonen menschlicher Embryonen). Dabei wurde aus menschlichen adulten Hautzellen der Zellkern entfernt und in entkernte Eizellen übertragen. Die Forscher verwendeten für das Experiment 29 Eizellen von drei 20- bis 24-jährigen Spenderinnen. Die im Rahmen von IVF-Behandlungen überzählig gewordenen Eizellen waren von den Frauen freiwillig und unentgeltlich gespendet worden. Aus fünf der mit dem fremdem Erbgut bestückten Eizellen entwickelten sich Blastozysten, deren weitere Entwicklung von den Wissenschaftlern abgebrochen wurde. Bei einer der Blastozysten konnte die erfolgreiche Klonierung, also die genetische Identität von Stammzelllinien und Spenderzelle, sicher nachgewiesen werden. 

Im Mai 2013 gelang der Forschungsgruppe um Masahito Tachibana und Shoukhrat Mitalipov erstmalig die Gewinnung menschlicher embryonaler Stammzellen aus geklonten Embryonen. Die Wissenschaftler hatten ebenfalls den Zellkern von adulten menschlichen Hautzellen in entkernte Spender-Eizellen transferiert. Für die Studie wurden nur wenige Eizellen benötigt, da es den Forschern mittels einer systematisch verbesserten Methode gelang, ein frühes Absterben der Embryonen zu verhindern. Nach einigen Zellteilungen wurden die Embryonen zerstört, um aus ihnen embryonale Stammzellen zu gewinnen.

Im April 2014 publizierten Robert Lanza (siehe Modul Klonverfahren mit differenzierten Zellen Erwachsener) von der Biotechfirma ACT und Dong Ryul Lee vom Stem Cell Institute in Seoul die erfolgreiche Etablierung von Stammzelllinien, die sie durch ein Klonverfahren aus den Hautzellen zweier bereits 35 beziehungsweise 75 Jahre alter Männern gewonnen haben. Somit konnte im Vergleich zum Vorjahr gezeigt werden, dass die Gewinnung von Stammzellen auch mit Zellmaterial möglich ist, das genetisch und biochemisch schon zahlreiche Veränderungen sowie mutmaßlich Schäden an der DNA aufweist.

Um die mit der Verwendung menschlicher Eizellen verbundenen Probleme - das Verfahren der Eizellentnahme (siehe Modul Eizellentnahme) ist mit der Gabe hoher Hormondosen und Risiken bei der Eizellentnahme verbunden -, zu umgehen, wird zudem nach alternativen Eizellquellen gesucht. Anfang 2008 gab ein britisches Forscherteam unter der Leitung des Stammzellforschers Lyle Armstrong an, erstmals Embryonen aus menschlichem Erbgut und Eizellen von Kühen erzeugt zu haben. Die unter Verwendung menschlichen, aus Hautzellen gewonnenen Erbguts und der Eizellen von Kühen erzeugten Embryonen wurden nach drei Tagen zerstört. Ziel des vielfach als Chimärenbildung oder Hybridbildung (siehe Modul Chimärenbildung) kritisierten Versuchs war es, festzustellen ob es möglich ist, tierische statt menschlicher Eizellen für die Erzeugung von Stammzellen zu verwenden, die gegebenenfalls schließlich auch therapeutisch nutzbar wären. 

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